Tofacitinib, doustny inhibitor kinazy Janus, w aktywnym wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego AD 3

Pacjenci mogli otrzymywać doustną mesalaminę lub doustny prednizon w stabilnej dawce 30 mg lub mniej na dzień. Projekt badania
Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2: 2: 2: 3: 3, aby otrzymać doustną tofacitinib (CP-690,550) (Pfizer) w dawce 0,5 mg, 3 mg, 10 mg lub 15 mg lub placebo, podawanej dwa razy dziennie. Pacjenci byli leczeni przez 8 tygodni, a następnie przez 4 tygodnie później (przez 12 tygodni). Żadne dane dotyczące wyników klinicznych ani zdarzeń niepożądanych nie zostały zebrane powyżej 12 tygodni. Czytaj dalej Tofacitinib, doustny inhibitor kinazy Janus, w aktywnym wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego AD 3

Tofacitinib, doustny inhibitor kinazy Janus, w aktywnym wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego AD 2

Hamowanie JAK1 osłabia przekazywanie sygnału przez prozapalne cytokiny, takie jak interleukina-6 i interferon-11. Przy wysokiej ekspozycji na tofacitinib w modelach przedklinicznych, zahamowanie sygnalizacji erytropoetyny może nastąpić za pomocą hamowania sygnalizacji JAK2.11 Blokada wspólnej cząsteczki sygnałowej stosowanej przez sześć ważnych cytokin powinna spowodować zahamowanie zarówno komórek T, jak i B, przy jednoczesnym zachowaniu funkcji regulacyjnej limfocytów T 8-10,12 Chociaż znaczenie rodziny JAK w patogenezie wrzodziejącego zapalenia okrężnicy jest niejasne, tofacitinib wykazał skuteczność w zapobieganiu odrzuceniu alloprzeszczepu organicznego13,14 oraz w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów15-18 i łuszczycy.19,20 Opracowaliśmy 8-tygodniowe, kontrolowane placebo, badanie tofacitinibu w celu ustalenia dawki u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką aktywne wrzodziejące zapalenie jelita grubego.
Metody
Prowadzenie badań
Sponsor firmy Pfizer pomógł zaprojektować badanie i przeanalizować dane. Główny badacz akademicki zaprojektował także studium i napisał pierwszą wersję manuskryptu. Czytaj dalej Tofacitinib, doustny inhibitor kinazy Janus, w aktywnym wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego AD 2

Tofacitinib, doustny inhibitor kinazy Janus, w aktywnym wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego

Wrzodziejące zapalenie okrężnicy jest przewlekłą chorobą zapalną okrężnicy, dla której obecne terapie nie są powszechnie skuteczne. Jednym dodatkowym leczeniem może być tofacitinib (CP-690,550), doustny inhibitor kinaz Janusa 1, 2 i 3 o swoistości funkcjonalnej in vitro dla kinaz i 3 względem kinazy 2, który powinien blokować przekazywanie sygnałów zawierających cytokiny zawierające łańcuchy gamma. w tym interleukiny 2, 4, 7, 9, 15 i 21. Te cytokiny stanowią integralną część aktywacji, funkcji i proliferacji limfocytów. Czytaj dalej Tofacitinib, doustny inhibitor kinazy Janus, w aktywnym wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego

Zaawansowany czerniak leczony Vemurafenib AD 2

Po zakończeniu rekrutacji opublikowano wyniki badania III fazy. Badanie wykazało znaczącą poprawę zarówno przeżycia wolnego od progresji, jak i całkowitego czasu przeżycia z wemurafenibem w porównaniu z chemioterapią, przy współczynnikach hazardu odpowiednio 0,26 i 0,37, we wczesnej tymczasowej analizie całkowitego przeżycia. Mediana okresu obserwacji była nieco krótsza niż 4 miesiące, niewystarczająca do rozwiązania długoterminowych wyników leczenia wemurafenibem. Nasza próba fazy 2 miała znacznie dłuższy okres obserwacji. Czytaj dalej Zaawansowany czerniak leczony Vemurafenib AD 2

Zaawansowany czerniak leczony Vemurafenib

Około 50% czerniaków zawiera mutacje aktywujące (V600) w seryno-treoninowej kinazie białkowej B-RAF (BRAF). Doustny inhibitor walsażafmibu (PLX4032) często powodował regresje nowotworu u pacjentów z mutantem BRAF V600 z przerzutami czerniaka w badaniu fazy i polepszonym całkowitym przeżyciem w badaniu 3 fazy. Metody
Zaprojektowaliśmy wieloośrodkowe badanie fazy 2 wemurafenibu u pacjentów z wcześniej leczonym zmutowanym przerzutowym czerniakiem BRAF V600 w celu zbadania skuteczności wemurafenibu w odniesieniu do ogólnego odsetka odpowiedzi (odsetek leczonych pacjentów z odpowiedzią na nowotwór), czasu trwania odpowiedzi i całkowitego przeżycia . Pierwszorzędowym punktem końcowym był ogólny wskaźnik odpowiedzi potwierdzony przez niezależny komitet ds. Czytaj dalej Zaawansowany czerniak leczony Vemurafenib

Tofacitinib, doustny inhibitor kinazy Janus, w aktywnym wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego AD 8

Skuteczność tofacitinibu w leczeniu podtrzymującym wrzodziejącego zapalenia jelita grubego nie jest znana. Wymagaliśmy od pacjentów otrzymujących azatioprynę, 6-merkaptopurynę i metotreksat, aby przerwać je bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia tofacitinibem, a pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali terapię anty-TNF, byli zmuszeni do przerwania leczenia przez co najmniej 8 tygodni przed rozpoczęciem badania. Tak więc wyników nie można ekstrapolować na pacjentów, którzy nie przerywali tych środków przed leczeniem tofacitinibem.
W naszym poprzednim, małym, 4-tygodniowym badaniu fazy 2a, dotyczącym tofacitinibu w dawkach mg, 5 mg i 15 mg dwa razy na dobę u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką chorobą Crohna, obserwowano wysoki odsetek odpowiedzi i remisji oraz brak dowodów na znaczące skuteczność z tofacitinibem.25 Nie jest jasne, czy niepowodzenie tofacitinibu pod kątem klinicznych punktów końcowych w chorobie Leśniowskiego-Crohna stanowi rzeczywistą różnicę od wrzodziejącego zapalenia okrężnicy pod wpływem tofacitinibu. Czytaj dalej Tofacitinib, doustny inhibitor kinazy Janus, w aktywnym wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego AD 8

Tofacitinib, doustny inhibitor kinazy Janus, w aktywnym wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego AD 7

Średnie wyniki w skalach klinicznych i średnich stężeniach klinicznych podczas 8-tygodniowego okresu badania. Średnie całkowite wyniki Mayo (Panel A), średnie wyniki kwestionariusza kwestionariusza zapalnego jelit (IBDQ) (panel B), średnie logicznie transformowane średnie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) (panel C) i naturalnie przekształcona logarytmicznie średnia kałprotektyna kałowa stężenia (panel D) są pokazane. Wartości P odzwierciedlają różnicę między każdym aktywnym leczeniem a placebo w zmianie od wartości wyjściowej do 8 tygodnia. Wyniki Mayo mogą mieścić się w zakresie od 0 do 12 (z wyższymi wynikami wskazującymi na cięższą chorobę), a wyniki na IBDQ mogą wynosić od 0 do 224 ( z wynikami ?170 wskazującymi na nieaktywną klinicznie chorobę). Czytaj dalej Tofacitinib, doustny inhibitor kinazy Janus, w aktywnym wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego AD 7

Rozszerzona profilaktyka przeciwzakrzepowa z Betrixabanem u pacjentów z ostrą chorobą czesc 4

Jeśli betrixaban był lepszy niż enoksaparyna w kohorcie 2, wyższość w odniesieniu do pierwotnego wyniku skuteczności była oceniana w całej badanej populacji. Kolejne analizy drugorzędowych punktów końcowych były podobnie uwarunkowane wyższością w odniesieniu do pierwotnego wyniku skuteczności. Jeśli takie progi alfa nie zostały spełnione, kolejne analizy z góry zdefiniowane zostały uznane za eksploracyjne. Pacjenci kwalifikowali się do włączenia do analiz skuteczności, jeśli otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku i mieli odpowiednią ocenę żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Ponadto zastosowaliśmy metodę Quan i wsp.20 w analizach wrażliwości w celu przypisania danych pacjentom, którzy nie mieli odpowiedniej oceny żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Czytaj dalej Rozszerzona profilaktyka przeciwzakrzepowa z Betrixabanem u pacjentów z ostrą chorobą czesc 4

Rozszerzona profilaktyka przeciwzakrzepowa z Betrixabanem u pacjentów z ostrą chorobą cd

Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek otrzymywali 50% wstępnie określonej dawki każdego badanego leku (tj. 20 mg enoksaparyny lub dawka nasycająca wynosząca 80 mg betrixabanu, a następnie 40 mg raz na dobę). Pacjenci otrzymujący współistniejący inhibitor glikoproteiny P otrzymywały zmniejszoną dawkę betrixabanu (40 mg raz na dobę). W trakcie obserwacji lekarze zostali poinstruowani, aby potwierdzić klinicznie podejrzane przypadki zakrzepicy żył głębokich za pomocą ultrasonografii lub innej techniki obrazowania naczyniowego oraz aby potwierdzić klinicznie podejrzenie zatorowości płucnej w tomografii komputerowej, skanowanie płucne perfuzyjno-wentylacyjne, angiografię płucną lub autopsja. U pacjentów bez potwierdzonej klinicznie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wykonano obowiązkową ultrasonografię w celu wykrycia bezobjawowej zakrzepicy żył głębokich po podaniu ostatniej dawki badanego leku lub dopasowania placebo pomiędzy 35. Czytaj dalej Rozszerzona profilaktyka przeciwzakrzepowa z Betrixabanem u pacjentów z ostrą chorobą cd