Tofacitinib, doustny inhibitor kinazy Janus, w aktywnym wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego AD 2

Hamowanie JAK1 osłabia przekazywanie sygnału przez prozapalne cytokiny, takie jak interleukina-6 i interferon-11. Przy wysokiej ekspozycji na tofacitinib w modelach przedklinicznych, zahamowanie sygnalizacji erytropoetyny może nastąpić za pomocą hamowania sygnalizacji JAK2.11 Blokada wspólnej cząsteczki sygnałowej stosowanej przez sześć ważnych cytokin powinna spowodować zahamowanie zarówno komórek T, jak i B, przy jednoczesnym zachowaniu funkcji regulacyjnej limfocytów T 8-10,12 Chociaż znaczenie rodziny JAK w patogenezie wrzodziejącego zapalenia okrężnicy jest niejasne, tofacitinib wykazał skuteczność w zapobieganiu odrzuceniu alloprzeszczepu organicznego13,14 oraz w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów15-18 i łuszczycy.19,20 Opracowaliśmy 8-tygodniowe, kontrolowane placebo, badanie tofacitinibu w celu ustalenia dawki u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką aktywne wrzodziejące zapalenie jelita grubego.
Metody
Prowadzenie badań
Sponsor firmy Pfizer pomógł zaprojektować badanie i przeanalizować dane. Główny badacz akademicki zaprojektował także studium i napisał pierwszą wersję manuskryptu. Czytaj dalej Tofacitinib, doustny inhibitor kinazy Janus, w aktywnym wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego AD 2

Tofacitinib, doustny inhibitor kinazy Janus, w aktywnym wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego AD 8

Skuteczność tofacitinibu w leczeniu podtrzymującym wrzodziejącego zapalenia jelita grubego nie jest znana. Wymagaliśmy od pacjentów otrzymujących azatioprynę, 6-merkaptopurynę i metotreksat, aby przerwać je bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia tofacitinibem, a pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali terapię anty-TNF, byli zmuszeni do przerwania leczenia przez co najmniej 8 tygodni przed rozpoczęciem badania. Tak więc wyników nie można ekstrapolować na pacjentów, którzy nie przerywali tych środków przed leczeniem tofacitinibem.
W naszym poprzednim, małym, 4-tygodniowym badaniu fazy 2a, dotyczącym tofacitinibu w dawkach mg, 5 mg i 15 mg dwa razy na dobę u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką chorobą Crohna, obserwowano wysoki odsetek odpowiedzi i remisji oraz brak dowodów na znaczące skuteczność z tofacitinibem.25 Nie jest jasne, czy niepowodzenie tofacitinibu pod kątem klinicznych punktów końcowych w chorobie Leśniowskiego-Crohna stanowi rzeczywistą różnicę od wrzodziejącego zapalenia okrężnicy pod wpływem tofacitinibu. Czytaj dalej Tofacitinib, doustny inhibitor kinazy Janus, w aktywnym wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego AD 8

Tofacitinib, doustny inhibitor kinazy Janus, w aktywnym wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego AD 7

Średnie wyniki w skalach klinicznych i średnich stężeniach klinicznych podczas 8-tygodniowego okresu badania. Średnie całkowite wyniki Mayo (Panel A), średnie wyniki kwestionariusza kwestionariusza zapalnego jelit (IBDQ) (panel B), średnie logicznie transformowane średnie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) (panel C) i naturalnie przekształcona logarytmicznie średnia kałprotektyna kałowa stężenia (panel D) są pokazane. Wartości P odzwierciedlają różnicę między każdym aktywnym leczeniem a placebo w zmianie od wartości wyjściowej do 8 tygodnia. Wyniki Mayo mogą mieścić się w zakresie od 0 do 12 (z wyższymi wynikami wskazującymi na cięższą chorobę), a wyniki na IBDQ mogą wynosić od 0 do 224 ( z wynikami ?170 wskazującymi na nieaktywną klinicznie chorobę). Czytaj dalej Tofacitinib, doustny inhibitor kinazy Janus, w aktywnym wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego AD 7

Rozszerzona profilaktyka przeciwzakrzepowa z Betrixabanem u pacjentów z ostrą chorobą czesc 4

Jeśli betrixaban był lepszy niż enoksaparyna w kohorcie 2, wyższość w odniesieniu do pierwotnego wyniku skuteczności była oceniana w całej badanej populacji. Kolejne analizy drugorzędowych punktów końcowych były podobnie uwarunkowane wyższością w odniesieniu do pierwotnego wyniku skuteczności. Jeśli takie progi alfa nie zostały spełnione, kolejne analizy z góry zdefiniowane zostały uznane za eksploracyjne. Pacjenci kwalifikowali się do włączenia do analiz skuteczności, jeśli otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku i mieli odpowiednią ocenę żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Ponadto zastosowaliśmy metodę Quan i wsp.20 w analizach wrażliwości w celu przypisania danych pacjentom, którzy nie mieli odpowiedniej oceny żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Czytaj dalej Rozszerzona profilaktyka przeciwzakrzepowa z Betrixabanem u pacjentów z ostrą chorobą czesc 4

Rozszerzona profilaktyka przeciwzakrzepowa z Betrixabanem u pacjentów z ostrą chorobą ad 6

Wyniki bezpieczeństwa W ogólnej populacji bezpieczeństwa duże krwawienie wystąpiło w 0,7% grupy betrixaban i 0,6% grupy enoksaparyny (względne ryzyko, 1,19; 95% CI, 0,67 do 2,12; P = 0,55) (tabela 3). ). Wystąpiły dwa przypadki krwawienia wewnątrzczaszkowego w grupie betrixabanu i siedem w grupie enoksaparyny. W każdej grupie wystąpił jeden przypadek śmiertelnego krwawienia. Drugorzędny wynik bezpieczeństwa, poważne lub istotne klinicznie krwawienie wystąpiło u 3,1% grupy betrixaban i 1,6% grupy enoksaparyny (względne ryzyko, 1,97; 95% CI, 1,44 do 2,68; P <0,001). Czytaj dalej Rozszerzona profilaktyka przeciwzakrzepowa z Betrixabanem u pacjentów z ostrą chorobą ad 6

Rozszerzona profilaktyka przeciwzakrzepowa z Betrixabanem u pacjentów z ostrą chorobą ad 5

Charakterystyka pacjentów w punkcie wyjściowym, częstotliwość ostrych stanów medycznych i czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej były podobne w obu grupach (Tabela 1). Definicje populacji analitycznych podano w tabeli S2 w dodatkowym dodatku. Ogółem 72 pacjentów (1,0% osób poddanych randomizacji) zostało wykluczonych ze wszystkich analiz, ponieważ nie otrzymali oni badanego leku, a 1155 pacjentów (15,4% osób poddanych randomizacji) zostało wykluczonych z analiz skuteczności, ponieważ nie mieć objawy objawowe związane z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową i nie były poddawane ultrasonografii między dniem 32 a dniem 47. Porównania początkowej charakterystyki pacjentów, którzy byli włączeni do każdej z populacji analizy skuteczności podano w tabelach S3, S4 i S5 w Dodatek dodatkowy. Mediana czasu trwania aktywnego leczenia wynosiła 36 dni (zakres międzykwartylny, 34 do 39) w grupie betrixabanu i 9 dni (zakres międzykwartylu, od 7 do 13) w grupie enoksaparyny. Czytaj dalej Rozszerzona profilaktyka przeciwzakrzepowa z Betrixabanem u pacjentów z ostrą chorobą ad 5

Infekcja wirusem Zika z długotrwałą wiremią i zaburzeniami mózgu płodu ad 7

Podejrzewamy, że trwała wiremia ZIKV u opisywanego tutaj pacjenta była konsekwencją replikacji wirusa w płodzie lub łożysku, które miały wysokie miano wirusa. Dlatego, oprócz aktualnej diagnostyki ZIKV, zastosowanie ilościowych metod RT-PCR może być potencjalnym podejściem diagnostycznym dla trwających infekcji łożyska lub płodu u kobiet w ciąży. Warto zauważyć, że u tego pacjenta poziomy RNA ZIKV były nieco wyższe w surowicy matki niż w płynie owodniowym. Dynamika RNA ZIKV w surowicy zakażonych kobiet w ciąży nie jest dobrze znana i będzie wymagać oceny w większych badaniach. Szacuje się, że 80% zakażeń ZIKV przebiega bezobjawowo. Czytaj dalej Infekcja wirusem Zika z długotrwałą wiremią i zaburzeniami mózgu płodu ad 7

Infekcja wirusem Zika z długotrwałą wiremią i zaburzeniami mózgu płodu ad 6

Ilości RNA ZIKV wzrosły gwałtownie w komórkach SK-N-SH po pierwszym dniu inokulacji, podczas gdy w komórkach Vero E6, obciążenie wirusem RNA zaczęło wzrastać w dniu 4 po inokulacji. Replikacja wirusa nie została wykryta w komórkach zaszczepionych innymi próbkami. Komórki SK-N-SH i Vero E6 inokulowane tkankami ponadto wykazywały ekspresję antygenów ZIKV przez reaktywność z ludzką rekonwalescencją surowicy anty-ZIKV (otrzymanej od ojca płodu) na barwienie immunofluorescencyjne i wytwarzanie cząstek podobnych do flawiwirusów, jak opisano powyżej. widoczne na mikroskopie elektronowym (Figura 5). Rysunek 6. Czytaj dalej Infekcja wirusem Zika z długotrwałą wiremią i zaburzeniami mózgu płodu ad 6

Wpływ ularitidu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych w ostrej niewydolności serca czesc 4

Oczekiwaliśmy rekrutacji 2152 pacjentów w okresie 2 lat z co najmniej roczną obserwacją, aby zaobserwować 652 zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych, próbny projekt, który dał moc 90% do wykrycia względnej redukcji o 22% w ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Założenia te opierały się na 6-miesięcznej śmierci sercowo-naczyniowej wynoszącej 8,6% w grupie otrzymującej ularytyd i 11,0% w grupie placebo. Oceniliśmy czas do wystąpienia danych za pomocą szacunków Kaplana-Meiera i wykorzystaliśmy modele proporcjonalnego hazardu Cox do obliczenia współczynników hazardu, 96% przedziałów ufności i dwustronnych wartości P dla ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, z wykorzystaniem wieku, płci, linii bazowej skurczowej ciśnienie krwi (<140 mm Hg vs. .140 mm Hg), czas od pierwszej oceny klinicznej do rozpoczęcia badania – wlew leku (.6 godzin vs.> 6 godzin) i region jako współzmienne określone wcześniej. Przeprowadziliśmy pierwszą analizę skuteczności dla hierarchicznego złożonego klinicznego punktu końcowego przy dwustronnym poziomie istotności wynoszącym 0,01. Czytaj dalej Wpływ ularitidu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych w ostrej niewydolności serca czesc 4

Wpływ ularitidu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych w ostrej niewydolności serca ad

Komisja ds. Etyki w każdym ośrodku próbnym zatwierdziła badanie, a wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę. Komitet wykonawczy wraz ze sponsorem (Cardiorentis) opracował i zmodyfikował protokół oraz nadzorował rekrutację pacjentów i analizę danych; komisja przedstawiła niezależną interpretację wyników. 17 Komitet ds. zdarzeń klinicznych sklasyfikował zgony i orzeczone zdarzenia nie mające wpływu na stan zdrowia, a komisja ds. Czytaj dalej Wpływ ularitidu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych w ostrej niewydolności serca ad