Tofacitinib, doustny inhibitor kinazy Janus, w aktywnym wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego AD 2

Hamowanie JAK1 osłabia przekazywanie sygnału przez prozapalne cytokiny, takie jak interleukina-6 i interferon-11. Przy wysokiej ekspozycji na tofacitinib w modelach przedklinicznych, zahamowanie sygnalizacji erytropoetyny może nastąpić za pomocą hamowania sygnalizacji JAK2.11 Blokada wspólnej cząsteczki sygnałowej stosowanej przez sześć ważnych cytokin powinna spowodować zahamowanie zarówno komórek T, jak i B, przy jednoczesnym zachowaniu funkcji regulacyjnej limfocytów T 8-10,12 Chociaż znaczenie rodziny JAK w patogenezie wrzodziejącego zapalenia okrężnicy jest niejasne, tofacitinib wykazał skuteczność w zapobieganiu odrzuceniu alloprzeszczepu organicznego13,14 oraz w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów15-18 i łuszczycy.19,20 Opracowaliśmy 8-tygodniowe, kontrolowane placebo, badanie tofacitinibu w celu ustalenia dawki u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką aktywne wrzodziejące zapalenie jelita grubego.
Metody
Prowadzenie badań
Sponsor firmy Pfizer pomógł zaprojektować badanie i przeanalizować dane. Główny badacz akademicki zaprojektował także studium i napisał pierwszą wersję manuskryptu. Czytaj dalej Tofacitinib, doustny inhibitor kinazy Janus, w aktywnym wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego AD 2

Tofacitinib, doustny inhibitor kinazy Janus, w aktywnym wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego AD 8

Skuteczność tofacitinibu w leczeniu podtrzymującym wrzodziejącego zapalenia jelita grubego nie jest znana. Wymagaliśmy od pacjentów otrzymujących azatioprynę, 6-merkaptopurynę i metotreksat, aby przerwać je bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia tofacitinibem, a pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali terapię anty-TNF, byli zmuszeni do przerwania leczenia przez co najmniej 8 tygodni przed rozpoczęciem badania. Tak więc wyników nie można ekstrapolować na pacjentów, którzy nie przerywali tych środków przed leczeniem tofacitinibem.
W naszym poprzednim, małym, 4-tygodniowym badaniu fazy 2a, dotyczącym tofacitinibu w dawkach mg, 5 mg i 15 mg dwa razy na dobę u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką chorobą Crohna, obserwowano wysoki odsetek odpowiedzi i remisji oraz brak dowodów na znaczące skuteczność z tofacitinibem.25 Nie jest jasne, czy niepowodzenie tofacitinibu pod kątem klinicznych punktów końcowych w chorobie Leśniowskiego-Crohna stanowi rzeczywistą różnicę od wrzodziejącego zapalenia okrężnicy pod wpływem tofacitinibu. Czytaj dalej Tofacitinib, doustny inhibitor kinazy Janus, w aktywnym wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego AD 8

Tofacitinib, doustny inhibitor kinazy Janus, w aktywnym wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego AD 7

Średnie wyniki w skalach klinicznych i średnich stężeniach klinicznych podczas 8-tygodniowego okresu badania. Średnie całkowite wyniki Mayo (Panel A), średnie wyniki kwestionariusza kwestionariusza zapalnego jelit (IBDQ) (panel B), średnie logicznie transformowane średnie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) (panel C) i naturalnie przekształcona logarytmicznie średnia kałprotektyna kałowa stężenia (panel D) są pokazane. Wartości P odzwierciedlają różnicę między każdym aktywnym leczeniem a placebo w zmianie od wartości wyjściowej do 8 tygodnia. Wyniki Mayo mogą mieścić się w zakresie od 0 do 12 (z wyższymi wynikami wskazującymi na cięższą chorobę), a wyniki na IBDQ mogą wynosić od 0 do 224 ( z wynikami ?170 wskazującymi na nieaktywną klinicznie chorobę). Czytaj dalej Tofacitinib, doustny inhibitor kinazy Janus, w aktywnym wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego AD 7

Rozszerzona profilaktyka przeciwzakrzepowa z Betrixabanem u pacjentów z ostrą chorobą czesc 4

Jeśli betrixaban był lepszy niż enoksaparyna w kohorcie 2, wyższość w odniesieniu do pierwotnego wyniku skuteczności była oceniana w całej badanej populacji. Kolejne analizy drugorzędowych punktów końcowych były podobnie uwarunkowane wyższością w odniesieniu do pierwotnego wyniku skuteczności. Jeśli takie progi alfa nie zostały spełnione, kolejne analizy z góry zdefiniowane zostały uznane za eksploracyjne. Pacjenci kwalifikowali się do włączenia do analiz skuteczności, jeśli otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku i mieli odpowiednią ocenę żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Ponadto zastosowaliśmy metodę Quan i wsp.20 w analizach wrażliwości w celu przypisania danych pacjentom, którzy nie mieli odpowiedniej oceny żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Czytaj dalej Rozszerzona profilaktyka przeciwzakrzepowa z Betrixabanem u pacjentów z ostrą chorobą czesc 4

Rozszerzona profilaktyka przeciwzakrzepowa z Betrixabanem u pacjentów z ostrą chorobą ad 6

Wyniki bezpieczeństwa W ogólnej populacji bezpieczeństwa duże krwawienie wystąpiło w 0,7% grupy betrixaban i 0,6% grupy enoksaparyny (względne ryzyko, 1,19; 95% CI, 0,67 do 2,12; P = 0,55) (tabela 3). ). Wystąpiły dwa przypadki krwawienia wewnątrzczaszkowego w grupie betrixabanu i siedem w grupie enoksaparyny. W każdej grupie wystąpił jeden przypadek śmiertelnego krwawienia. Drugorzędny wynik bezpieczeństwa, poważne lub istotne klinicznie krwawienie wystąpiło u 3,1% grupy betrixaban i 1,6% grupy enoksaparyny (względne ryzyko, 1,97; 95% CI, 1,44 do 2,68; P <0,001). Czytaj dalej Rozszerzona profilaktyka przeciwzakrzepowa z Betrixabanem u pacjentów z ostrą chorobą ad 6

Rozszerzona profilaktyka przeciwzakrzepowa z Betrixabanem u pacjentów z ostrą chorobą ad 5

Charakterystyka pacjentów w punkcie wyjściowym, częstotliwość ostrych stanów medycznych i czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej były podobne w obu grupach (Tabela 1). Definicje populacji analitycznych podano w tabeli S2 w dodatkowym dodatku. Ogółem 72 pacjentów (1,0% osób poddanych randomizacji) zostało wykluczonych ze wszystkich analiz, ponieważ nie otrzymali oni badanego leku, a 1155 pacjentów (15,4% osób poddanych randomizacji) zostało wykluczonych z analiz skuteczności, ponieważ nie mieć objawy objawowe związane z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową i nie były poddawane ultrasonografii między dniem 32 a dniem 47. Porównania początkowej charakterystyki pacjentów, którzy byli włączeni do każdej z populacji analizy skuteczności podano w tabelach S3, S4 i S5 w Dodatek dodatkowy. Mediana czasu trwania aktywnego leczenia wynosiła 36 dni (zakres międzykwartylny, 34 do 39) w grupie betrixabanu i 9 dni (zakres międzykwartylu, od 7 do 13) w grupie enoksaparyny. Czytaj dalej Rozszerzona profilaktyka przeciwzakrzepowa z Betrixabanem u pacjentów z ostrą chorobą ad 5

Infekcja wirusem Zika z długotrwałą wiremią i zaburzeniami mózgu płodu ad 7

Podejrzewamy, że trwała wiremia ZIKV u opisywanego tutaj pacjenta była konsekwencją replikacji wirusa w płodzie lub łożysku, które miały wysokie miano wirusa. Dlatego, oprócz aktualnej diagnostyki ZIKV, zastosowanie ilościowych metod RT-PCR może być potencjalnym podejściem diagnostycznym dla trwających infekcji łożyska lub płodu u kobiet w ciąży. Warto zauważyć, że u tego pacjenta poziomy RNA ZIKV były nieco wyższe w surowicy matki niż w płynie owodniowym. Dynamika RNA ZIKV w surowicy zakażonych kobiet w ciąży nie jest dobrze znana i będzie wymagać oceny w większych badaniach. Szacuje się, że 80% zakażeń ZIKV przebiega bezobjawowo. Czytaj dalej Infekcja wirusem Zika z długotrwałą wiremią i zaburzeniami mózgu płodu ad 7

Infekcja wirusem Zika z długotrwałą wiremią i zaburzeniami mózgu płodu ad 6

Ilości RNA ZIKV wzrosły gwałtownie w komórkach SK-N-SH po pierwszym dniu inokulacji, podczas gdy w komórkach Vero E6, obciążenie wirusem RNA zaczęło wzrastać w dniu 4 po inokulacji. Replikacja wirusa nie została wykryta w komórkach zaszczepionych innymi próbkami. Komórki SK-N-SH i Vero E6 inokulowane tkankami ponadto wykazywały ekspresję antygenów ZIKV przez reaktywność z ludzką rekonwalescencją surowicy anty-ZIKV (otrzymanej od ojca płodu) na barwienie immunofluorescencyjne i wytwarzanie cząstek podobnych do flawiwirusów, jak opisano powyżej. widoczne na mikroskopie elektronowym (Figura 5). Rysunek 6. Czytaj dalej Infekcja wirusem Zika z długotrwałą wiremią i zaburzeniami mózgu płodu ad 6

Działania Bystandera i roczne wyniki w nagłym zatrzymaniu krążenia poza szpitalem czesc 4

W przypadku zmiennych kategorycznych z więcej niż dwiema kategoriami trendy czasowe były testowane regresją logistyczną dla każdej kategorii osobno. W analizach wyników analizowano tylko te zdarzenia, które wystąpiły w ciągu roku po zatrzymaniu krążenia. Regresję Coxa zastosowano do oceny powiązań pomiędzy interwencjami osób trzecich a zagrożeniem wynikowym, z dostosowaniem na rok zatrzymania krążenia, wiek, płeć, wskaźnik punktacji współistniejącej Charlson, przyczyną zatrzymania krążenia, stanem świadka i czasem pomiędzy rozpoznaniem zatrzymania krążenia i analizą rytmu serca EMS. . Bezwzględne ryzyko uszkodzenia mózgu lub przyjęcia do domu opieki uzyskano dla grup obserwowanych przez EMS i osób postronnych wykorzystujących stratyfikowany szacunek Aalen-Johansen (bez dalszego dostosowania) i przez połączenie modelu regresji wielokrotnej specyficznej dla Cox dla ryzyko uszkodzenia mózgu lub przyjęcia do domu opieki z zastosowaniem Coxowego modelu regresji wielokrotnej dla zagrożenia konkurującym ryzykiem śmierci bez uszkodzenia mózgu lub przyjęcia do domu pielęgniarskiego.28 Całkowite ryzyko uszkodzenia mózgu lub przyjęcia do domu pielęgniarskiego zgodnie z interwencją osoby postronnej i EMS Status potwierdzony został odnotowany wraz z umieralnością z jakiejkolwiek przyczyny, obie bez dalszej korekty. Czytaj dalej Działania Bystandera i roczne wyniki w nagłym zatrzymaniu krążenia poza szpitalem czesc 4

Działania Bystandera i roczne wyniki w nagłym zatrzymaniu krążenia poza szpitalem cd

Domniemana przyczyna zatrzymania krążenia została określona na podstawie informacji z aktów zgonu z Duńskiej Rejestru Rejestru Śmierci oraz diagnozy rozładowania z Duńskiego Krajowego Rejestru Pacjentów, z użyciem wcześniej opisanych metod. 7,10,22,23 Do oszacowania wskaźnik punktacji charłorficznej Charlsona (wyniki wahają się od 0 do 37, z wyższymi punktami wskazującymi na więcej współistniejących stanów), dane na temat rozpoznania rozładowania zostały zebrane z duńskiego Krajowego Rejestru Pacjentów przez 10 lat przed zatrzymaniem krążenia w indeksie i zebrano dane o odkupieniach na receptę z duńskiego Krajowego Rejestru Recepty na 180 dni przed zatrzymaniem krążenia w indeksie (Tabela S2 w Dodatku Uzupełniającym) .23-25 W naszych analizach podzieliliśmy osoby, które przeżyły na cztery grupy, zgodnie z charakterem reakcji osoby postronnej: brak reanimacji osób postronnych obserwator CPR (ale bez defibrylacji), defibrylacja osoby postronnej (niezależnie od statusu CPR osoby postronnej) i świadek EMS zatrzymanie akcji serca. Rezultaty Zmienne i Miary
Statystyka Dania jest organem rządowym, który zebrał dane dotyczące hospitalizacji w domu od 1994 r., Stosując sprawdzone metody identyfikacji rezydentów we wszystkich typach domów opieki oraz używania adresów ulicznych i powiązań z duńskim cywilnym rejestrem osobistym w celu uzyskania osobistych informacji adresowych.26 Wszystkie zdarzenia beztlenowe uszkodzenie mózgu (międzynarodowa klasyfikacja chorób, wersja 10. rewizji [ICD-10], G93.1) pomiędzy hospitalizacją a 1-letnią obserwacją, w tym zdarzeniami między wskaźnikiem zatrzymania krążenia a 30 dniem, odnotowano Duński Krajowy Rejestr Pacjentów (dodatkowe metody i dane dotyczące niedotlenienia mózgu są podane w Dodatku Uzupełniającym) .23 Informacje o zgonach zostały odzyskane z Duńskiego rejestru przyczyn zgonów i rejestru cywilnej rejestracji osobowej.21,22 Wykorzystanie informacji z tych źródeł danych, przeanalizowaliśmy następujące roczne wyniki: niedotlenienie mózgu lub przyjęcie do domu opieki, śmierć z jakiejkolwiek przyczyny i złożony końcowym punktem niedotlenienia mózgu, przyjęcia do domu opieki lub śmierci (w zależności od tego, co nastąpi wcześniej).
Analiza statystyczna
Regresja logistyczna została wykorzystana do przetestowania różnic między grupą pacjentów, którzy przeżyli po 30 dniach, a grupą pacjentów, którzy nie przeżyli po 30 dniach w związku z interwencjami osób postronnych i rokiem kalendarzowym. Czytaj dalej Działania Bystandera i roczne wyniki w nagłym zatrzymaniu krążenia poza szpitalem cd