Zaawansowany czerniak leczony Vemurafenib

Około 50% czerniaków zawiera mutacje aktywujące (V600) w seryno-treoninowej kinazie białkowej B-RAF (BRAF). Doustny inhibitor walsażafmibu (PLX4032) często powodował regresje nowotworu u pacjentów z mutantem BRAF V600 z przerzutami czerniaka w badaniu fazy i polepszonym całkowitym przeżyciem w badaniu 3 fazy. Metody
Zaprojektowaliśmy wieloośrodkowe badanie fazy 2 wemurafenibu u pacjentów z wcześniej leczonym zmutowanym przerzutowym czerniakiem BRAF V600 w celu zbadania skuteczności wemurafenibu w odniesieniu do ogólnego odsetka odpowiedzi (odsetek leczonych pacjentów z odpowiedzią na nowotwór), czasu trwania odpowiedzi i całkowitego przeżycia . Pierwszorzędowym punktem końcowym był ogólny wskaźnik odpowiedzi potwierdzony przez niezależny komitet ds. Przeglądu; całkowite przeżycie było drugorzędowym punktem końcowym.
Wyniki
Łącznie 132 pacjentów miało medianę obserwacji wynoszącą 12,9 miesiąca (zakres od 0,6 do 20,1). Potwierdzony ogólny wskaźnik odpowiedzi wynosił 53% (95% przedział ufności [CI], 44 do 62, 6% z pełną odpowiedzią i 47% z częściową odpowiedzią), mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 6,7 miesiąca (95% CI, 5,6 do 8,6), a mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 6,8 miesiąca (95% CI, 5,6 do 8,1). Pierwotny postęp zaobserwowano tylko u 14% pacjentów. Niektórzy pacjenci mieli odpowiedź po otrzymaniu wemurafenibu przez ponad 6 miesięcy. Mediana całkowitego przeżycia wyniosła 15,9 miesiąca (95% CI, 11,6 do 18,3). Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były bóle stawów lub 2 stopnia, wysypka, nadwrażliwość na światło, zmęczenie i łysienie. U 26% pacjentów rozpoznano skórne rak płaskonabłonkowy (większość, typ rogowiaka kolczystokomórkowego).
Wnioski
Wemurafenib wywołuje odpowiedź kliniczną u ponad połowy pacjentów z wcześniej leczonym zmutowanym przerzutowym czerniakiem BRAF V600. W tym badaniu z długim badaniem mediana całkowitego przeżycia wynosiła około 16 miesięcy. (Finansowane przez Hoffmann-La Roche, numer ClinicalTrials.gov, NCT00949702.)
Wprowadzenie
Pacjenci z przerzutowym czerniakiem mają medianę przeżycia od 6 do 10 miesięcy.1-5 Niewielu pacjentów ma odpowiedź na leczenie systemowe.16 Ipilimumab, przeciwciało monoklonalne, które blokuje cytotoksyczny antygen 4 związany z limfocytem T (CTLA4) na limfocytach, niedawno skojarzone było z lepszym ogólnym czasem przeżycia, z medianą całkowitego przeżycia 10,1 miesiąca wśród wcześniej leczonych pacjentów i 11,2 miesięcy wśród wcześniej nieleczonych pacjentów. 77,8 Jednak większość pacjentów nie ma odpowiedzi na terapię przeciwciałem anty-CTLA4 i nadal potrzebują skutecznych opcji terapeutycznych.
W 2002 r. Badacze z Sanger Institute odkryli, że mutacje w genie kodującym kinazę białkową seryno-treoninową B-RAF (BRAF) wystąpiły w ponad 60% początkowo przebadanych czerniaków.9 Czerniaki z mutacją BRAF V600E konstytutywnie aktywują mitogen- szlak kinazy aktywowanej (MAPK), promujący proliferację komórek i zapobiegający apoptozie.10 Vemurafenib (PLX4032) został opracowany jako silny inhibitor kinazy ze specyficznością mutacji BRAF V600E w komórkach nowotworowych.11-14
W fazie badania zwiększających się dawek wemurafenibu zidentyfikowano zalecaną dawkę fazy 2 wynoszącą 960 mg doustnie, dwa razy dziennie, która została następnie przetestowana w kohorcie rozszerzenia 32 pacjentów z mutantem BRAF V600 z przerzutami czerniakiem.15 Dwadzieścia sześć z 32 pacjentów ( 81%) miał obiektywną odpowiedź (56% z potwierdzoną odpowiedzią).
Aby określić szybkość odpowiedzi na wemurafenib, przeprowadziliśmy badanie fazy 2 u pacjentów z uprzednio leczonym mutantem BRAF V600 z przerzutowym czerniakiem z centralnym przeglądem potwierdzonych odpowiedzi niezależnego komitetu przeglądowego (IRC)
[patrz też: fizjoterapeuta, pracownia emg, ortopeda Wrocław ]

Powiązane tematy z artykułem: fizjoterapeuta ortopeda Wrocław pracownia emg